BIÊN SOẠN:
TS.BS Trần Ngọc Tuấn
TS.BS Nguyễn Đỗ Ngọc Linh
BS Trương Đức Anh
Ths. Hoàng Thanh Trung
Sự thiếu hụt 5-Alpha-reductase loại 2 (5-ARD) là một rối loạn lặn nhiễm sắc thể thường dẫn đến việc không thể chuyển đổi testosterone thành dihydrotestosterone (DHT) có hoạt tính sinh lý cao hơn. Bởi vì DHT cần thiết cho quá trình nam tính hóa bình thường của cơ quan sinh dục ngoài của em bé, lúc còn trong tử cung; những em bé với 46, XY bị thiếu hụt 5-alpha-reductase loại 2 được sinh ra với cơ quan sinh dục không rõ ràng, tức là rối loạn phát triển cơ quan sinh dục với 46, XY (Disorder of Sexual Development = DSD).
Ảnh hưởng sinh hóa của sự thiếu hụt 5-alpha-reductase loại 2 trong quá trình sinh tổng hợp testosterone: mức độ testosterone tăng cao, trong khi mức độ dihydrotestosterone (DHT) giảm đáng kể, dẫn đến tình trạng nam tính hóa dưới mức độ bình thường.
Bệnh nhân thi hụt 5-alpha-reductase týp 2 có biểu hiện kinh điển với sự mơ hồ nổi bật của cơ quan sinh dục, với dương vật giống như âm vật, bìu có hai chân, giả lỗ tiểu quanh âm đạo và tuyến tiền liệt sơ khai. Đôi khi, bệnh nhân có thể trông nam tính hơn; họ có thể không có lỗ âm đạo riêng biệt, và có lỗ tiểu ở dương vật riêng biệt hoặc thậm chí có niệu đạo dương vật.
Không có tử cung và ống dẫn trứng do sự bài tiết bình thường của yếu tố ức chế müllerian. Tinh hoàn còn nguyên vẹn và thường nằm trong ống bẹn hoặc bìu; tuy nhiên, tinh hoàn ẩn thường được mô tả với tinh hoàn đôi khi nằm trong bụng. Sự biệt hóa của ống Wolffian là bình thường với túi tinh, biệt hóa ống dẫn tinh, mào tinh hoàn và ống phóng tinh. Tuyến tiền liệt nhỏ, không sờ thấy và thô sơ ở tuổi trưởng thành. Cả tăng sản tuyến tiền liệt lành tính (Benign Prostate Hyperplasia = BPH) và ung thư tuyến tiền liệt (Prostate Cancer = PC) đều không được báo cáo ở những bệnh nhân này.
Nguyên nhân của sự thiếu hụt 5-alpha-reductase loại 2 là sự thiếu hụt isozyme loại 2 của 5-alpha-reductase. Giống như hầu hết các rối loạn enzyme đơn lẻ, thiếu hụt 5-alpha-reductase loại 2 là một đặc điểm lặn trên nhiễm sắc thể thường và giới tính bị giới hạn vì hội chứng lâm sàng chỉ ảnh hưởng đến nam giới di truyền, với các biểu hiện kiểu hình rất tinh tế ở nữ giới đồng hợp tử.
Ba gen mã hóa cho 5-alpha-reductase đã được xác định, mỗi gen mã hóa một loại isoenzyme hơi khác nhau. Chỉ các gen mã hóa cho Steroid 5-alpha-reductase loại 1 (SRD5A1) và Steroid 5-alpha-reductase loại 2 (SRD5A2) mới thích hợp để chuyển đổi testosterone thành DHT, trong khi gen mã hóa 5-alpha-reductase loại 3 không liên quan đến bất kỳ rối loạn phát triển giới tính nam nào, và có thể liên quan đến rối loạn glycosyl hóa hiếm gặp.
Cả hai gen thích hợp, SRD5A1 và SRD5A2, chứa năm exon được phân tách bằng bốn intron. Phần lớn các đột biến đã được quan sát thấy ở exon 1 và 4.
Gen của SRD5A1 nằm trên dải 5p15. Sản phẩm của nó chỉ được biểu hiện ở da và gan ngoài vùng sinh dục ở mức độ thấp từ khi người đó được 3 tuổi cho đến tuổi dậy thì, tại thời điểm đó biểu hiện của enzyme có thể đo được ở tuyến bã nhờn và da đầu.
Gen của SRD5A2 đã được xác định nằm trên dải 2p23. Thiếu biểu hiện của gen này tương quan về mặt lâm sàng với các triệu chứng thiếu hụt 5-alpha-reductase loại 2. Ở tuổi trưởng thành, isoenzyme 5-alpha-reductase loại 2 được biểu hiện ở mức độ cao ở tuyến tiền liệt, da bộ phận sinh dục, mào tinh hoàn (epididymis), túi tinh (seminal vesicle) và gan.
Phân tích mối liên kết (Linkage Analysis) đã chứng minh rằng enzyme loại 1 không liên quan đến hội chứng lâm sàng của sự thiếu hụt 5-alpha-reductase loại 2. Nhưng, điều đáng chú ý là, quá trình nam hóa một phần ở nam giới bị thiếu hụt SRD5A2 xảy ra ở tuổi dậy thì và có thể là do sự gia tăng hoạt động hoặc biểu hiện của enzyme loại 1 tại thời điểm đó.
129 biến thể alen khác nhau trong gen SRD5A2 ở những người bị thiếu hụt 5-alpha-reductase loại 2. Các biến thể là missense mutations (n = 83); small deletions (n = 12); splicing mutations (n = 6); stop codons (n = 4); small indels (n = 20) và gross deletions (n = 4)
Chẩn đoán phân biệt (differential diagnoses):
- 17-Beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Deficiency
- 17-Hydroxylase Deficiency Syndrome
- 3-Beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Deficiency
- Adrenal Hypoplasia
- Androgen Insensitivity Syndrome
- Congenital Adrenal Hyperplasia
- Denys-Drash Syndrome
- Differences (Disorders) of Sex Development (DSDs) Gonadal Dysgenesis
- Hypopituitarism (Panhypopituitarism) Kallmann Syndrome and Idiopathic
- Hypogonadotropic Hypogonadism
- LH Receptor Defect Microphallus
- Ovotesticular Disorder of Sexual Development P450 Oxidoreductase Deficiency
- Smith-Lemli-Opitz Syndrome
- STAR Deficiency
Chẩn Đoán: Ở FAMILY, chúng tôi sẽ làm:
- Karyotype/Array/SHPT with specific X and Y probes.
- 17-hydroxyprogesterone, follicle-stimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH),
testosterone, dihydrotestosterone (DHT), anti-Müllerian hormone (AMH), electrolytes, and urinalysis - Abdominopelvic ultrasound to assess for presence of internal male/female structures
Điều trị:
- Ở đây, chúng tôi sẽ không nói chi tiết về việc điều trị chứng rối loạn này, bao gồm cả liệu
pháp hormone (2% dihydrotestosterone (DHT) cream, testosterone enanthate or cypionate
(Delatestryl), estrogens, conjugated (Premarin), ethinyl estradiol (Estinyl))
SOURCES:
[Guideline] Houk CP, Lee PA. Consensus statement on terminology and management: disorders ofsex development. Sex Dev. 2008. 2(4-5):172-80.
Silver RI, Russell DW. 5alpha-reductase type 2 mutations are present in some boys with isolated hypospadias. J Urol. 1999 Sep. 162(3 Pt 2):1142-5.
Imperato-McGinley J, Zhu YS. Androgens and male physiology the syndrome of 5alpha-reductase- 2 deficiency. Mol Cell Endocrinol. 2002 Dec 30. 198(1-2):51-9.
Zhu YS, Imperato-McGinley JL. 5 alpha-reductase isozymes and androgen actions in the prostate. Ann N Y Acad Sci. 2009 Feb. 1155:43-56.
Choi JH, Kim GH, Seo EJ, Kim KS, Kim SH, Yoo HW. Molecular analysis of the AR and SRD5A2 genes in patients with 46,XY disorders of sex development. J Pediatr Endocrinol Metab. 2008 Jun. 21(6):545-53.
Okeigwe, I. and Kuohung, W. 5-Alpha Reductase Deficiency: A 40-year Retrospective Review. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2014. 21:483-487.
Russell DW, Wilson JD. Steroid 5 alpha-reductase: two genes/two enzymes. Annu Rev Biochem. 1994. 63:25-61.
Thigpen AE, Davis DL, Milatovich A, Mendonca BB, Imperato-McGinley J, Griffin JE. Molecular genetics of steroid 5 alpha-reductase 2 deficiency. J Clin Invest. 1992 Sep. 90(3):799-809.
Azzouni F, Godoy A, Li Y, Mohler J. The 5 alpha-reductase isozyme family: a review of basic
biology and their role in human diseases. Adv Urol. 2012. 2012:530121.
Maimoun L, Philibert P, Bouchard P, Ocal G, Leheup B, Fenichel P. Primary amenorrhea in four adolescents revealed 5a-reductase deficiency confirmed by molecular analysis. Fertil Steril. 2011 Feb. 95(2):804.e1-5.
Costa EM, Domenice S, Sircili MH, Inacio M, Mendonca BB. DSD due to 5a-reductase 2 deficiency -from diagnosis to long term outcome. Semin Reprod Med. 2012 Oct. 30(5):427-31.
Batista RL, Mendonca BB. Integrative and analytical review of the 5-alpha-reductase type 2
deficiency worldwide. Appl Clin Genet. 2020. 13:83-96. [QxMD MEDLINE Link]. [Full Text].
Medonca BB, Domenice S, Arnhold, JP, and Costa EMF. 46, XY disorders of sex development
(DSD). Clinical Endocrinology. 2009. 70:173-187.
Allen L. Disorders of Sexual Development. Obstet Gynecol Clin N Am. 2009. 36:25-45.
